In der Mitte des 16. Jahrhundert fehlten in Deutschland theologisch gut ausgebildete, fromme Priester. Kardinal Morone konnte den hl. Ignatius und Papst Julius III. zur Gründung einer “Pflanzschule für Weltgeistliche” gewinnen.
Anfänglich sollten die Alumnen aus deutschen Landen ausgewählt werden, doch im Laufe der Geschichte vergrößerte und veränderte sich das Einzugsgebiet des Kollegs. Ein wichtiger Schritt stellt dabei die Vereinigung der Kollegien Germanicum und Hungaricum 1580 dar.
Die Leitung des Collegium Germanicum et Hungaricum ist dem Jesuitenorden anvertraut, neben dem Rektor gehören drei weitere Patres zur Jesuitenkommunität. Auch zwei kroatische Ordensschwestern sind Teil der Hausgemeinschaft.